Время действия — 1928 год, место — Нью-Йорк, США. Экономическое процветание после мировой войны, соседствует с проявлением тёмных демонических сил. Магдаленский орден - организация, которая пытается уничтожить зло во всех его проявлениях. Два главных экзорциста ордена - Розетта Кристофер и Хроно. Вместе они уничтожают демонов в мире людей и разыскивают пропавшего брата Розетты - Иешуа. Когда Розетта и Иешуа были еще детьми, они случайно попали в гробницу Марии Магдалены, где был Хроно. Во время сериала мы узнаем про прошлое Хроно, намерения и действия грешников - демонов, возглавляемых Айоном и мечтающих поменять местами Небеса и Землю.

Аниме следует сюжету манги примерно до середины, затем разворачиваются уже иные события, которые приводят к другому концу. Сюжет "Крестового похода Хроно" основан на сложных отношениях между героями и их прошлом.

Хотя в аниме используется терминология католической церкви, однако в нём имеет место достаточно вольное обращение как с данными о внутренней жизни католического монастыря, так и с информацией о богословских воззрениях католической церкви. Необходимо помнить, что в сериале истине соответствует лишь официально признанный католической церковью факт явления Девы Марии трём детям в 1917 году в португальском городе Фа́тима. Всё остальное является плодом фантазии создателей сериала.

Давно, когда Розетта была ещё ребёнком, они с Хроно заключили договор. Хроно должен находиться в облике 12-летнего мальчика и не использовать никаких способностей, которых у него и так почти не осталось, из-за потери своих рогов (рога у демонов служат способом получения энергии из жизненного потока). Символ их договора - это часы, отмеряющие минуты до конца жизни заключившего договор и ограничивающие силы Хроно. Когда Розетта снимает печать с часов, Хроно получает свою силу, возвращается в свой истинный облик. Время жизни Розетты сокращается пропорционально времени, которое Хроно находится в облике демона.
Он не любит пользоваться возможностью вернуться в облик демона, так как не хочет тратить время жизни Розетты - близкого и дорогого ему человека.
Когда-то давно он был союзником Айона, но затем встретил Марию, которая изменила его представление об Айоне, и он ушел от него, а Мария отдала свою жизнь за то, чтобы жил Хроно. Спустя много лет, он встречает Розетту и сражается вместе с ней на стороне Магдаленского ордена.